PNAS：耶鲁科学家发现阻断HPV感染新疗法！或可弥补宫颈癌疫苗接种不足

人状瘤大肠杆菌（HPV）是包括宫颈乳癌、乳癌、口咽乳癌在内的几种白血病的主要性疾病，每年全世界有近30万妇女死于宫颈乳癌。尽管乙型肝炎为预防性HPV传染备有了有效的第一道侧翼，但它们无法预防性所有HPV亚标准型的传染，带有一定局限性，且目前也未曾专门诱导HPV传染或传播方式的抗生素。因此，研究者其他部门仍在继续寻找抵抗该大肠杆菌的其他自由选择。

在3月末17日发表于PNAS上的一项新研究者里面，耶鲁大学白血病一个里面心的研究者其他部门证明了一种可以阻拦HPV传染的新方法，他们裂解了一种可以阻拦大肠杆菌传染细胞膜闭环的氨基酸。研究者其他部门暗示，这种方法也许最终不数有助用药HPV，也有助用药其他大肠杆菌传染 [1]。

特写来源：PNAS [1]

先前的研究者指出，大肠杆菌激活只需要大肠杆菌细胞膜质和细胞膜细胞膜质错综复杂的极其重要交互作用。这些细胞膜质特异性了传染的许多多方面，包括大肠杆菌真核生物到激活肽链的货运。

HPV是一种无中空DNA大肠杆菌，富含360个L1主要糖蛋白亚基原子和72个L2糖蛋白亚基原子。在HPV传染里面，逆向囊泡货运复合物retromer与大肠杆菌糖蛋白亚基L2紧密结合，并将转到的大肠杆菌粒子分类法到亦然货运闭环，货运到细胞膜核，在那里大肠杆菌可以实现自我激活。

领导该研究者的Daniel DiMaio博士团队先前已断定细胞膜能吸收氨基酸的核心作用影片出奇的稍短。这些氨基酸能吸收细胞膜膜数只需6个的基因组，而与retromer亚基紧密结合数只需3个的基因组。

“我们意识到可以裂解一种稍短氨基酸，使其足以能吸收细胞膜膜，紧密结合retromer并阻拦传染。我们决定为了让一下，”DiMaio说，“幸运的是，为了让的第一种氨基酸就起作用了。”

具体来说，研究者其他部门裂解了一种含29个残基的氨基酸，取名为P16/16 。该氨基酸涵盖HPV16糖蛋白亚基L2的retromer紧密结合肽链（retromer-bindingsite，RBS）和细胞膜能吸收氨基酸（cell-penetratingpeptide，CPP）（所示A）。他们将P16/16加入到未曾受传染的HeLa细胞膜（人宫颈乳癌细胞膜）基质里面，断定这些氨基酸转到了细胞膜质并与retromer紧密结合（所示B）。接着用HPV16有假大肠杆菌传染HeLa细胞膜时，大肠杆菌就不能再与retromer紧密结合并返回内体，因为retromer被氨基酸紧密结合，传染就被截断了。

A：（顶部）带有野生标准型CPP影片（白色）和RBS（绿色）的L2氨基酸基因组。CPP或RBS突变氨基酸里面的替换以深蓝色指出。B：将未曾传染的HeLa细胞膜与P16/16孵化3小时后染色剂。白色标识Retromer位置，绿色标识P16/16位置。重叠的信号在合并图谱里面为橙色，细胞膜核呈深蓝色。（特写来源：PNAS [1]）

科学实验结果还指出，P16/16能导致传染的副作用依赖性降低（所示）。此外，该氨基酸也能有效诱导HPV18和HPV5 有假大肠杆菌的传染。这两种大肠杆菌是已知依赖于retromer的其他HPV类标准型，与HPV16一样，HPV18是一种高危的化学物质标准型HPV，传染阴囊粘膜，而HPV5是一种与毛发疣和白血病无关的并存标准型HPV。

特写来源：PNAS [1]

接下来的科学实验断定，这种大肠杆菌传染诱导作用即使在P16/16被消除后仅仅普遍存在 。“事实上我们不告诉他氨基酸的活性有稍稍短，但这种截断作用也许是不可逆转的。大肠杆菌似乎也从细胞膜里面消失了。细胞膜有某种方式可以感受到传染未曾正常来进行，因此它可以除去大肠杆菌。”DiMaio解释道。

意味著，如果转到的大肠杆菌不与retromer紧密结合，细胞膜就带有除去残余大肠杆菌的功能，数数在这一步稍短暂的诱导则会暂时性截断大肠杆菌传染。

在与威斯康星大学的同事来进行的在此之后体内科学实验里面，研究者其他部门断定P16/16也能诱导肠道的HPV传染。这指出P16/16在雌性肠道生殖道里面未曾失活，并且能够转到该一个组织里面赞成HPV传染的一组角病原细胞膜。

最后值得一提的是，无论是细胞膜科学实验还是肠道科学实验，P16/16外未曾指出明显的致乳癌性。

总结来说，这项研究者猜测了retromer特异性的亦然HPV残余细胞膜的功能，并验证了细胞膜质大肠杆菌货运作为抗大肠杆菌靶点的可行性。

由于retromer还与其他大肠杆菌（丙标准型肝炎大肠杆菌、流感大肠杆菌、腺体无关大肠杆菌、艾滋病大肠杆菌等）传染有关，该研究者里面裂解的氨基酸P16/16和其他靶向retromer的原子也也许影响这些大肠杆菌的传染。

尽管在用药上运用于氨基酸普遍存在考验，但确认一种易受干扰且必须的细胞膜质细胞膜质错综复杂交互作用，则则会激发联合开发愈来愈多截断这种交互作用的抗生素。基于此策略的方法则则会适用于多种大肠杆菌。

无关论文：

[1].Pengwei Zhang et al. Cell-penetrating peptide inhibits retromer-mediated human papillomirus trafficking during virus entry, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI: 10.1073/pnas.1917748117