Cell：推断出阿尔茨海默病新机制：大脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默病（AD）的注意到至今已基本上了一个多世纪，但仍然是一个仅仅预防，治疗或治疗者的疾病。基因及周围环境被认为是激起该病的不可或缺因素。其里，髓系线粒体2里表达触发受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病相一致的基因。近日，华盛顿大学医学院的一项新分析说明了，TREM2的高可能性基因型不会导致小脑里的免疫线粒体——小质线粒体热量赤字。当这些线粒体在热量亏空情况工作时，它们仅仅有效清除细胞内白斑的获取，因而仅仅保护神经纤维免受细胞内白斑的细菌感染。β-淀粉样细胞内是一种黏性细胞内，它是神经纤维在行使短时间新功能时导致的一种副产物。如果这些核酸未被迅速清除，聚集形成白斑点，它就不会细菌感染靠近的神经纤维。β-淀粉样细胞内白斑点是阿尔茨海默病的主要生化特性之一。该分析的资深作者Marco Colonna教授时说，“每个人都有一些细胞内白斑，但这些小质线粒体的举办活动能冲击白斑点对神经纤维的细菌感染往往。”如果小胶线粒体新功能障碍，小脑就不会加速神经退化的步骤。如果这些线粒体新功能更为强大，小脑就可以延迟这个步骤。”这项分析最近，如果能让小质线粒体保持热量充沛，那么我们就需要减低神经细菌感染，预先阻止老年痴呆症患者历程层面衰退。这项分析发表在8翌年10日的Cell期刊上。图片举例：Cell热量亏空的小质线粒体自噬被激活小质线粒体是小脑里的碰巧，它们苏醒并损坏死亡的线粒体，微生物和分子碎片。Colonna和他的助手在此之前的分析已经说明了，短时间的小质线粒体需要猛攻细胞内白斑，遏制细菌感染区域内。然而，缺乏TREM2的豚鼠的小质线粒体仅仅顺利完成这些新功能，它们不会肆意细胞内白斑更为广泛地扩散并细菌感染神经纤维。为了获知为何收纳某种TREM2基因型的小质线粒体仅仅顺利完成自己的日常事务，Colonna、博士后分析管理人员Tyler Ulland和科研人员Wilbur Song及助手们实现了较易导致淀粉样白斑和敲除TREM2的豚鼠。当分析管理人员在显微下辨别小质线粒体时，他们注意到这些线粒体内导致了大量的自噬囊泡（autophagic vesicles），这些自噬持续性知名的小质线粒体早就消化自身的核酸。结合代谢组学和RNA测序，分析管理人员注意到这种持续性自噬与mTOR信号都能弱点有关，而mTOR信号都能能冲击ATP水平和代谢都能，这意味着小质线粒体的热量储备即将耗尽。最后，分析管理人员辨别了收纳了高可能性TREM2基因型的老年痴呆症患者尸检的小质线粒体。这些线粒体的自噬系统同样被所致激活。在AD模型豚鼠（5XFAD）里，缺失TREM2不会使自噬持续性知名。图片举例：Cell为小质线粒体供能，恢复其苏醒新功能分析管理人员断定，如果TREM2缺乏导致了热量短缺，那么为小质线粒体提供额外的热量毕竟能不会恢复它们的工作并能。分析管理人员用一种热量丰富的氟化物——Cyclocreatine处置豚鼠小质线粒体，果然注意到这些小质线粒体重新猛攻了淀粉样细胞内白斑点。为了验证这种氟化物是否能减低活体小脑的细菌感染，分析管理人员给敲除TREM2的豚鼠喂食了6个翌年的Cyclocreatine或安慰剂。结果注意到，在喂食Cyclocreatine的豚鼠的小脑里，小质线粒体猛攻细胞内白斑，神经纤维细菌感染显着减低。Ulland时说：“如果你足量小质线粒体的代谢并能，你可以减低很多细菌感染。这说明了，小质线粒体需要状态良好才能处置这些对神经纤维的威胁。”热量足量（+cyclocr）可以保护Trem敲除的AD模型豚鼠的神经纤维。（蓝色：淀粉样细胞内白斑。红色：小质线粒体）图片举例：Cell寻找具有多种不同Cyclocreatine新功能的有机物Cyclocreatine和它的多种不同物母乳（creatine）被作为膳食本品转售来增肌。然而，这些氟化物与心脏病、肾脏疾病和代谢问题有关。分析管理人员已经开始评估其他需要支持热量代谢，同时又没有Cyclocreatine副抑制作用的氟化物。Colonna时说：“我们强烈拥护去商店为你的父母或外祖父母购买Cyclocreatine。服药Cyclocreatine，特别是长期服药，不会有十分导致的可能性。”TREM2是小质线粒体上的一种表面受体，它的基因型减小了患老年痴呆症的可能性，这说明了新功能齐全的小质线粒体在小脑抵御疾病的并能里起着不可或缺抑制作用。Colonna时说：“我们早就试图获知能否让小质线粒体过极度知名从而使它们的新功能比短时间情况更为强大。如果仅仅恢复短时间新功能，那么小质线粒体治疗只不会对那些小质线粒体存有弱点的人感兴趣。但是如果能使小质线粒体所致知名，这种医学上毕竟对每个人都感兴趣。这是一种有趣的可能性。”原始出处;Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang, et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell. 10 August 2017.